Câu chuyện lấy bối cảnh Nhật Bản thời Chiến Quốc, kể về Hyakkimaru – một đứa trẻ tội nghiệp bị chính người cha lãnh chúa của mình cúng tế và đánh đổi 48 bộ phận cơ thể cho các loài quỷ dữ để lấy quyền lực thống trị. Bị ruồng bỏ và thả trôi sông ngay khi vừa sinh ra, cậu may mắn được một thầy thuốc cứu sống, nuôi nấng và chế tạo cho những bộ phận nhân tạo cùng vũ khí gắn vào cơ thể để tự vệ. Khi trưởng thành, Hyakkimaru bắt đầu cuộc hành trình săn lùng và tiêu diệt bọn quỷ dữ để đòi lại từng phần cơ thể thật đã bị cướp mất. Trên chặng đường đầy gian khổ này, cậu gặp gỡ và đồng hành cùng Dororo – một đứa trẻ mồ côi tinh quái, hành nghề trộm cướp đường phố. Cùng nhau, cả hai đã trải qua vô số trận chiến khốc liệt chống lại thế lực hắc ám lẫn sự tàn nhẫn của lòng người thời chiến loạn.